Trial clinici, la statistica è sempre dalla parte del paziente?

I trial clinici utilizzano diversi metodi statistici, per valutare l’efficacia dei farmaci. Non c’è una formula unica e definita ma i ‘disegni’ sono numerosi. In alcuni casi però il rischio è di perdersi nei dibattiti matematici, dimenticando che al primo posto c’è la salute dei pazienti. Una questione spesso dimenticata, perché ci si concentra di più sul risultato finale che sulle alternative statistiche, che hanno portato alla valutazione definitiva. Questo argomento è stato al centro di una serie di dibattiti intorno a uno studio (‘poster discussion’), presentato al recente Congresso americano di oncologia (ASCO), che ha analizzato nello specifico l'impatto del cross over sul risultato clinico di un farmaco (plitidepsina) contro il Mieloma Multiplo, prodotto da un’azienda spagnola e che ha avuto un iter un pò controverso nel processo di approvazione. Il cross over si ha quando uno stesso soggetto viene sottoposto in tempi diversi a uno o più trattamenti, secondo una sequenza casuale (randomizzata). In altre parole, una persona che si trova in un gruppo di controllo, prima assume una terapia e successivamente l’altra terapia di confronto nel gruppo di sperimentazione. Tra una terapia e l’altra deve passare però un certo periodo di tempo, per eliminare gli effetti residui della precedente (il cosiddetto ‘effetto trascinamento’ o ‘carry over’).

Al di là dei tecnicismi è possibile superare certe difficoltà statistiche, omettendo i pazienti che si ‘incrociano’ rispetto al confronto, oppure usando modelli statistici più complessi, contro l’eventuale ‘distorsione’ (bias) finale nei numeri. Tra i vari spiccano il modello a due stadi proposto da Latimer e il Rank Preserving Structural Failure Time (RPSFT), proposto da Robins & Tsiatis, usati e accettati dalle agenzie regolatorie di Australia e Canada, Regno Unito e Germania, tutti molto attenti ed efficienti nell’affrontare questo tipo di problema statistico. In realtà anche l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha usato queste metodiche, per l’approvazione di alcuni farmaci oncologici. All'ultimo Congresso americano di ematologia (ASH), tenutosi lo scorso dicembre, sono stati presentati i risultati di uno studio randomizzato sulla plitidepsina, in cui sono stati applicati vari metodi di regolazione precedentemente pre-specificati nel protocollo o in un piano di analisi statistica, dal più semplice al complesso (a due stadi e RPSFT). Applicando entrambi i metodi, la differenza di sopravvivenza a favore del farmaco rispetto al comparatore era statisticamente significativa (valore p <0,05). Eppure in questo caso l'EMA non ha accettato l'implementazione di questi metodi statistici, senza una motivazione chiara, pur avendolo già fatto in passato per valutare altri prodotti.

La presentazione ‘poster discussion’ al Congresso ASCO nasce proprio da questa controversa situazione, poiché l’impatto del cross over può influenzare il risultato statistico, se viene interpretato in modo errato, e può eliminare composti che potrebbero essere inclusi nell'arsenale terapeutico degli oncologi.

Il risultato finale è stato respingere il farmaco, nonostante l’appello dell’Associazione Europea dei pazienti con Mieloma Aultiplo al CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA). Inoltre, poiché mitigando l’effetto cross over, il risultato sul confronto della sopravvivenza evidenzia l’efficacia del farmaco plitidepsina, e questi metodi statistici più complessi sono utilizzati nella negoziazione del rimborso dei prezzi nella maggior parte dei paesi dell’Unione Europea, insieme agli appelli dei pazienti sono state presentate anche alcune interrogazioni al Parlamento Europeo da parte di uno schieramento trasversale di politici. L’obiettivo è fare luce su una questione che ancora lascia alcune perplessità.