La carriera
- Il suo esordio al cinema giunge nel 1997, con Fuochi d'artificio di Leonardo Pieraccioni. Da lì i primi ruoli cinematografici importanti con l'opera prima di Gabriele Muccino Ecco fatto, e nei film di Marco Risi L'ultimo capodanno e di Bernardo Bertolucci L'assedio.
- L’affermazione cinematografica principale arriva tra il 2000 e il 2001 con le interpretazioni in film come Almost blue e L'ultimo bacio, per cui riceve anche una candidatura al David di Donatello.
- Nel 2003 è protagonista, accanto a Licia Maglietta, di uno dei successi dell'anno, ovvero Agata e la tempesta di Silvio Soldini nel doppio ruolo di Nico e Arturo. Segue il fortunato Ma quando arrivano le ragazze? di Pupi Avati, poi il suo successo in sala si consolida con Romanzo criminale di Michele Placido, incentrato sulle vicende della Banda della Magliana.
- Nel 2006 prende parte con un piccolo ruolo (il cattivo Carlos) a Casino Royale, 21º film della serie su James Bond. Successivamente lavora per la fiction tv Rino Gaetano - Ma il cielo è sempre più blu, in cui interpreta il ruolo del cantautore calabrese cantando le sue canzoni, al fianco di Kasia Smutniak e Laura Chiatti.
- Nella primavera 2010 legge la versione integrale de La camera azzurra di Georges Simenon per l'audiolibro edito da Emons Audiolibri. Entusiasta dell'esperienza, accetta di registrare in audiolibro la trilogia Millennium di Stieg Larsson per Emons-Marsilio.
- Nel 2015 interpreta il film diretto da Ermanno Olmi in Torneranno i prati sulla prima guerra mondiale; poi approda su Rai 1 con 3 stagioni della commedia sentimentale È arrivata la felicità con Claudia Pandolfi.
- Nel 2016 è il protagonista di Lo chiamavano Jeeg Robot, grazie al quale viene nominato come miglior attore protagonista ai David di Donatello, vincendo il premio.
- Nel 2019 lavora nuovamente con il regista Premio Oscar Gabriele Salvatores nel film Tutto il mio folle amore, in cui recita insieme a Valeria Golino e Diego Abatantuono.
- Nel 2020 esce in sala Gli anni più belli, film di Gabriele Muccino in cui Santamaria recita assieme a Pierfrancesco Favino, Kim Rossi Stuart e Micaela Ramazzotti. Sempre nel 2020 partecipa a Celebrity Hunted: Caccia all'uomo in onda su Prime Video.
- Nel marzo 2021 si esibisce come ballerino durante la seconda serata del Festival di Sanremo, insieme a sua moglie Francesca Barra durante una performance di Achille Lauro.