Malattie rare, Emofilia A Acquisita: arriva in Italia la terapia di sostituzione

Malattie rare, Emofilia A Acquisita: arriva in Italia la terapia di sostituzione
Efficacia, profilo di sicurezza e personalizzazione del trattamento tramite la misurabilità dell’attività del FVIII del paziente sono i risultati ottenuti con susoctocog alfa, la terapia di sostituzione dedicata al trattamento dell’emofilia A acquisita, patologia tanto rara quanto potenzialmente letale.

Prodotto da Shire, azienda leader nella ricerca e sviluppo di farmaci per le malattie rare, susoctocog alfa è adesso disponibile anche in Italia in regime di rimborsabilità in fascia H, nel trattamento di episodi emorragici che si manifestano nei pazienti adulti con emofilia acquisita causata da anticorpi che neutralizzano il fattore VIII della coagulazione (Supplemento Ordinario n. 10 alla Gazzetta Ufficiale n. 40 del 17/02/2017).





Susoctocog alfa, offrendo  a pazienti e clinici una terapia di sostituzione ad oggi non ancora  disponibile, rappresenta una soluzione innovativa nel trattamento degli episodi emorragici che  colpiscono il paziente con emofilia A con inibitori acquisiti. Infatti, la derivazione porcina del prodotto permette di rimpiazzare temporaneamente il fattore VIII endogeno della coagulazione inibito dalla patologia e necessario per un'emostasi efficiente. Inoltre, la determinazione del dosaggio necessario del  farmaco  sulla base di un indicatore obiettivo quale l’attività del FVIII, consente di personalizzare la terapia. 

L’Emofilia A Acquisita (AHA) è una malattia ultra-rara (1.5 casi / 1 milione di abitanti all’anno) che non permette la normale coagulazione del sangue in quanto l’attività coagulante del fattore VIII viene inibita dalla produzione di autoanticorpi neutralizzanti. La patologia comporta  emorragie in persone fragili, ovvero anziani, spesso con comorbilità, e donne nel post-partum. “Sono pazienti che vanno trattati tempestivamente e che hanno un decorso clinico variabile da caso a caso: per questo susoctocog alfa rappresenta un’importante innovazione per queste persone essendo una terapia personalizzabile sulle loro caratteristiche”, afferma  il Dottor Ezio Zanon, Responsabile del Centro Emofilia di Padova.





“L’efficacia e il profilo di sicurezza di susoctocog alfa sono stati dimostrati in uno studio clinico prospettico, condotto in aperto in 28 pazienti. Susoctocog alfa si è dimostrato efficace in tutti i soggetti trattati in cui la valutazione di efficacia è stata fatta 24 ore dalla prima somministrazione del prodotto, particolarmente laddove sia stato usato come terapia di prima linea, ovvero senza alcun utilizzo immediatamente precedente di agenti antiemorragici. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza non sono stati registrati eventi avversi gravi correlati all’utilizzo di susoctocog alfa.” afferma la Dott.ssa Carmela Speciale, Direttore Medico Shire Italia & Grecia. 

“L’arrivo di susoctocog alfa in Italia è il risultato del forte e continuativo impegno nella Ricerca & Sviluppo di Shire, azienda leader nel settore delle malattie rare” afferma Francesco Scopesi, General Manager di Shire Italia e continua “susoctocog alfa rappresenta il costante impegno di Shire non solo nell’innovazione del trattamento dell’emofilia ma soprattutto nei confronti dei pazienti, “più unici che rari”. L’Italia, con i suoi centri di eccellenza, gioca un ruolo fondamentale per i pazienti con emofilia A acquisita, fornendo un contributo fondamentale agli studi dedicati al piano di sviluppo clinico del farmaco.”





Emofilia A Acquisita L’emofilia acquisita è un raro disturbo emorragico nel quale pazienti con geni per il fattore VIII normali sviluppano autoanticorpi inibitori nei confronti del fattore VIII. Questi autoanticorpi neutralizzano il fattore VIII umano circolante creando quindi un deficit di fattore VIII disponibile. 

Secondo i dati pubblicati nel  Registro Europeo dell’Emofilia Acquisita,(EACH2), l’età mediana dei pazienti con emofilia A acquisita alla diagnosi è di 74 anni: infatti, è una patologia estremamente rara nei bambini e incrementa significativamente dopo i 65 anni. Tuttavia,  si trova un picco di casi nell’intervallo di età tra i 20 e i 40 anni, ovvero quando l’emofilia A acquisita appare associata alla gravidanza. Inoltre, il 48,1% dei pazienti presenta co-morbilità o condizioni cliniche alla manifestazione della patologia, quali malattie autoimmuni, oncologiche e reumatologiche tra le altre. Infine, si riporta una mortalità legata all’emofilia A acquisita fino al 22% dei casi. 

L’emofilia acquisita è caratterizzata da gravi manifestazioni emorragiche ed alterazioni dei test della coagulazione in soggetti senza precedenti personali o familiari di patologia coagulativa. Si tratta di una condizione autoimmunitaria, poiché la presenza di autoanticorpi, o inibitori, diretti specificamente contro un fattore della coagulazione determina un’interferenza nella funzione coagulativa, portando all’anomalia di laboratorio e alle manifestazioni emorragiche. Nella grande maggioranza dei casi vengono prodotti autoanticorpi diretti contro il fattore VIII (FVIII), per cui si rileva allungamento dell’aPTT ed una carenza di FVIII, da qui emofilia A nella forma acquisita. Tale condizione si distingue nettamente per epidemiologia, diagnosi, clinica e trattamento, dallo sviluppo (secondario alla somministrazione di FVIII esogeno) di inibitori (alloanticorpi) in pazienti con deficit congenito di fattore VIII (emofilia A congenita o ereditaria).

Le condizioni più frequentemente associate allo sviluppo di autoanticorpi anti-FVIII sono la gravidanza, le malattie autoimmuni quali l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la miastenia gravis, patologie autoimmuni della tiroide e le neoplasie solide (prostata, rene, polmone, colon) ed ematologiche (leucemia linfatica cronica e linfomi). Infine, inibitori anti-FVIII sono stati segnalati in pazienti con malattie dermatologiche (pemfigo, psoriasi, dermatite esfoliativa), malattie infiammatorie croniche dell’intestino ed in seguito a somministrazione di farmaci (interferone, penicillina, sulfamidici). Da tenere presente, inoltre, che circa il 50% degli autoanticorpi anti-FVIII si sviluppa spontaneamente senza che sia identificata una patologia sottostante. I pazienti con emofilia A acquisita presentano spesso gravi emorragie nei tessuti molli ed a livello delle mucose (epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria); talvolta la malattia esordisce in maniera drammatica con emorragia cerebrale. Gli emartri sono notevolmente più rari rispetto ai pazienti con emofilia A ereditaria. La mortalità legata alla patologia varia dall’8 al 22%, a seconda delle casistiche. La diagnosi è spesso difficile dal momento che l’anamnesi personale e familiare del paziente è negativa per patologie emorragiche pregresse, con conseguente ritardo diagnostico. La diagnosi di emofilia viene posta con la dimostrazione di un isolato allungamento dell’APTT, non corretto incubando il plasma del paziente con uguali volumi di plasma normale, associato ad una riduzione dei livelli di fattore VIII ed al rilevamento di un inibitore anti-FVIII in un individuo senza storia familiare o personale di sanguinamento.





Meccanismo d’azione di susoctog alfa. Susoctocog alfa è un fattore VIII ricombinante, con delezione del dominio B, con sequenza porcina. È una glicoproteina. Immediatamente dopo essere stato rilasciato nella circolazione del paziente, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand (FvW). Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato, il quale converte quindi la protrombina in trombina. La trombina converte poi il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo. L’emofilia acquisita è un raro disturbo emorragico nel quale pazienti con geni per il fattore VIII normali sviluppano autoanticorpi inibitori nei confronti del fattore VIII. Questi autoanticorpi neutralizzano il fattore VIII umano circolante creando quindi un deficit di fattore VIII disponibile. La reattività crociata tra gli anticorpi (inibitori) circolanti mirati sul fattore VIII umano e susoctocog alfa è minima o assente. Susoctocog alfa rimpiazza temporaneamente il fattore VIII endogeno inibito necessario per un'emostasi efficiente.

Modalità di somministrazione. Il trattamento con susoctocog alfa deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.  Il prodotto deve essere somministrato solamente in regime di ricovero. Si richiede la sorveglianza clinica dello stato emorragico del paziente.

La dose, la frequenza e la durata della terapia con susoctocog alfa dipendono dalla sede, dall'entità e dalla severità dell'episodio emorragico, dall'attività desiderata del fattore VIII e dalla condizione clinica del paziente. 

Studio clinico di registrazione. Il profilo di sicurezza e l'efficacia di susoctocog alfa nel trattamento di episodi emorragici seri in soggetti con emofilia acquisita con anticorpi inibitori autoimmuni nei confronti del fattore VIII umano sono state esaminate in una sperimentazione prospettica, non randomizzata, in aperto, condotta su 28 soggetti. La sperimentazione includeva soggetti che presentavano emorragia potenzialmente fatale o tale da poter mettere a repentaglio la conservazione dell'arto, che richiedeva il ricovero ospedaliero. Tutti gli episodi emorragici iniziali hanno risposto positivamente al trattamento entro 24 ore dalla somministrazione iniziale. La risposta positiva consisteva nel blocco o nella riduzione dell'emorragia, con miglioramento clinico o con un'attività del fattore VIII superiore a un livello specificato a priori.

Una risposta positiva è stata osservata nel 95% (19/20) dei soggetti valutati a 8 ore e nel 100% (18/18) dei soggetti valutati a 16 ore. Oltre alla risposta al trattamento, il successo complessivo del trattamento è stato determinato dallo sperimentatore in base alla possibilità di interrompere o ridurre la dose e/o la frequenza di somministrazione di susoctocog alfa. Complessivamente, in 24 dei 28 soggetti (86%) è stato ottenuto il controllo (risoluzione) dell'episodio emorragico iniziale. Tra i soggetti trattati con susoctocog alfa come terapia di prima linea, definita come nessun utilizzo immediatamente precedente di agenti antiemorragici prima del primo trattamento con susoctocog alfa, 16/17 (94%) hanno riportato il successo conclusivo del trattamento. Per 11 soggetti è stata descritta la somministrazione di agenti antiemorragici (es. rFVIIa, concentrato di complesso protrombinico attivato, acido tranexamico) prima del primo trattamento con susoctocog alfa. Di questi 11 soggetti, otto hanno ottenuto il successo conclusivo del trattamento (73%).

Non sono stati registrati eventi avversi gravi correlati all’utilizzo di susoctocog alfa, né tantomeno eventi tromboembolici associati alla somministrazione del farmaco.

Riferimenti - Bibliografia

1.    Baudo F. et al., 2012

2.     Knoebl P. et al., 2012

3.    Kruse-Jarres et al., 2015

4.    Susoctocog alfa Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto autorizzato 
Ultimo aggiornamento: Martedì 28 Febbraio 2017, 21:18
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